Praziquantel – popis látky, farmakologie, použití, kontraindikace, vzorec

Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek, hořké chuti, hygroskopický. Za normálních podmínek stabilní, taje při 136–140 °C za rozkladu. Snadno rozpustný v chloroformu a dimethylsulfoxidu, rozpustný v ethanolu a velmi těžce rozpustný ve vodě.

Farmakologie

Praziquantel způsobuje rychlou svalovou kontrakturu schistosom díky specifickému účinku na permeabilitu buněčné membrány. Navíc způsobuje vakuolizaci a rozpad schistosomálního tegumentu. Po perorálním podání je praziquantel rychle absorbován (80 %), podléhá first-pass efektu játry, je metabolizován a vylučován ledvinami. C_max v krevním séru je dosaženo 1–3 hodiny po podání.

Mutageneze, karcinogeneze

Mutagenní účinky v testech na salmonelu zjištěné jednou laboratoří nebyly potvrzeny jinými laboratořemi u stejného testovaného kmene. Dlouhodobé studie karcinogenity u potkanů ​​a zlatých křečků neprokázaly žádné karcinogenní účinky.

Speciální skupiny pacientů

Děti. Bezpečnost praziquantelu u dětí mladších 4 let nebyla stanovena.

Starší věk. Klinické studie praziquantelu nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda se jejich odpověď liší od odpovědi mladších subjektů. Jiné klinické studie neprokázaly žádný rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost u některých starších pacientů. Je známo, že praziquantel je z velké části vylučován ledvinami. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je pravděpodobnější, že budou mít sníženou funkci ledvin, mohou být tito pacienti vystaveni vyššímu riziku vzniku nežádoucích reakcí na tento lék.

Zhoršená funkce jater. Farmakokinetika praziquantelu byla studována u 40 pacientů se schistosomiázou, kteří měli různé stupně selhání jater (viz tabulka). Mezi pacienty s normální funkcí jater (skupina 1) a pacienty s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) (skupina 2) nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech. Nicméně u pacientů se středně těžkou (skupina 3) až těžkou (skupina 4) jaterní dysfunkcí (Child-Pugh stupně B a C) T_1/2 C_max a AUC praziquantelu se postupně zvyšovaly se zvyšující se závažností jaterní dysfunkce. U pacientů s poruchou jaterních funkcí třídy B na Child-Pughově stupnici je zvýšení T_1/2 C_max a AUC ve srovnání se skupinou 1 byly v průměru 1,58krát, 1,76krát a 3,55krát, v daném pořadí. Podobné zvýšení farmakokinetických parametrů u pacientů s třídou C na Child-Pughově stupnici bylo 2,82, 4,29 a 15krát.

Farmakokinetické parametry praziquantelu u čtyř skupin pacientů s různým stupněm renálního selhání po podání nalačno v dávce 40 mg/kg

Skupina pacientů	T1/2, h	Tmax, h	Cmaxug/ml	AUC, ug h/ml
Normální funkce jater (skupina 1)	2,99 1,28 ±	1,48 0,74 ±	0,83 0,52 ±	3,02 0,59 ±
Třída A na Child-Pughově stupnici (skupina 2)	4,66 2,77 ±	1,37 0,61 ±	0,93 0,58 ±	3,87 2,44 ±
Child-Pugh třída B (skupina 3)	4,74 ± 2,16 1	2,21 ± 0,78 1,2	1,47 ± 0,74 1,2	10,72 ± 5,53 1,2
Child-Pugh třída C (skupina 4)	8,45 ± 2,62 1,2,3	3,2 ± 1,05 1,2,3	3,57 ± 1,3 1,2,3	45,35 ± 17,5 1,2,3

Použití látky Praziquantel

Infekce způsobené všemi typy schistosomů (např. Schistosoma mekongi, Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni и Schistosoma hematobium), stejně jako infekce způsobené Clonorchis sinensis и Opisthorchis viverrini.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na praziquantel; cysticerkóza oka (zničení parazitů v oku může způsobit nevratné poškození); současné užívání se silnými induktory CYP450, jako je rifampicin (terapeuticky účinných hladin praziquantelu v krvi nemusí být dosaženo) (viz „Bezpečnostní opatření“, „Interakce“).

Použití v těhotenství a laktaci

Kategorie účinku na plod podle FDA – B.

Reprodukční studie u potkanů ​​a králíků v dávkách 40krát vyšších než u lidí nenalezly žádné známky poškození plodnosti nebo poškození plodu praziquantelem. Nebyly však provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Zvýšení výskytu potratů u potkanů ​​bylo zjištěno při užívání dávky třikrát vyšší, než je terapeutická dávka pro člověka. Ačkoli reprodukční studie na zvířatech nemohou vždy předpovědět lidskou reakci, měl by být tento lék během těhotenství používán pouze v nezbytně nutných případech.

Praziquantel byl detekován v mléce kojících žen v koncentracích přibližně 1/4 koncentrací v mateřském séru, i když není známo, zda se farmakologické účinky mohou objevit u dětí. Ženy by neměly kojit v den léčby praziquantelem a dalších 72 hodin.

Nežádoucí účinky Praziquantelu

Praziquantel je obecně dobře snášen. Následující nežádoucí účinky byly obecně pozorovány v klesajícím pořadí závažnosti: malátnost, bolest hlavy, závratě, břišní diskomfort s nevolností nebo bez nevolnosti, horečka a méně často kopřivka. Takové příznaky však mohou být způsobeny samotnou infekcí. Takové vedlejší účinky mohou být častější a/nebo závažnější u pacientů s velkou zátěží hlísty.

Postmarketingové zprávy

Mezi další nežádoucí účinky praziquantelu, které byly hlášeny na základě celosvětových postmarketingových zkušeností a publikací, patří bolest břicha, alergická reakce (generalizovaná hypersenzitivita), vč. polyserositida, anorexie, arytmie (včetně bradykardie, ektopických rytmů, ventrikulární fibrilace, AV blokády), astenie, krvavý průjem, křeče, eozinofilie, myalgie, svědění, ospalost, závratě a zvracení.

Interakce

Je třeba se vyhnout současnému užívání rifampicinu, silného induktoru CYP450, a praziquantelu (viz Kontraindikace). Ve zkřížené studii s dvoutýdenním vymývacím obdobím dostalo 10 zdravých subjektů jednu dávku praziquantelu 40 mg/kg po předchozí léčbě perorálním rifampicinem (600 mg denně po dobu 5 dnů). Plazmatické koncentrace praziquantelu byly nedetekovatelné u 7 z 10 pacientů. Když byla těmto zdravým subjektům podána jedna dávka praziquantelu 40 mg/kg 2 týdny po vysazení rifampicinu, průměrné hodnoty AUC a C_max praziquantel byly o 23 a 35 % nižší než u samotného praziquantelu. U pacientů užívajících rifampicin, například jako součást kombinovaného režimu pro tuberkulózu, by měla být zvážena jiná léčiva pro léčbu schistosomiázy. Pokud je však praziquantel nezbytný, léčba rifampinem by měla být přerušena 4 týdny před praziquantelem. Léčba rifampicinem pak může být obnovena jeden den po dokončení léčby praziquantelem.

Současné užívání jiných léků, které zvyšují aktivitu jaterních metabolizačních enzymů (induktory CYP450), například antiepileptik (fenytoin, fenobarbital a karbamazepin) a dexamethasonu, může také snížit hladinu praziquantelu v krevní plazmě.

Současné užívání léků, které snižují aktivitu jaterních metabolizačních enzymů (inhibitory CYP450), například cimetidin, ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, může zvýšit hladinu praziquantelu v krevní plazmě.

Současné užívání chlorochinu může vést ke snížení koncentrací praziquantelu v krvi. Mechanismus této interakce je nejasný.

Bylo hlášeno, že grapefruitová šťáva zvyšuje C_max a AUC praziquantelu byly 1,6krát a 1,9krát, v daném pořadí. Dopad této zvýšené expozice na terapeutický účinek a bezpečnost praziquantelu však nebyl systematicky hodnocen.

Nadměrná dávka

U potkanů ​​a myší ve studiích akutní toxicity LD₅₀ byla asi 2500 mg/kg. Neexistují žádné důkazy o předávkování praziquantelem u lidí. V případě předávkování je třeba předepsat rychle působící projímadlo.